La ciudad de Huehuetenango ocupa el sitio de la antigua población indígena que se conoció como Chinabajul (entre barrancos). Así figura, por ejemplo, en la relación Guerras comunes de k’iche’s y kaqchikeles, del año 1554.
Huehuetenango fué quizás la población más importante del área mam. De acuerdo con varios autores, su nombre original era Chinabajul y era la capital del señorío de los mames del norte. La investigación arqueológica ha demostrado que el área de Zaculeu (que en K’iche significa tierra blanca y está situada a pocos kilómetros de la cabecera) estuvo ocupada desde el período clásico temprano (entre 300 y 500 de la era cristiana).
Chinabajul y Zaculeu fueron el centro político y religioso más importante de el área mam y cayó bajo el dominio k’iche a principios del siglo XV, cuando este pueblo alcanzó su máximo poderío durante los reinados de Gucumatz y su hijo Quicab el grande.
En julio de 1.525, luego de la toma de Gumarcaj y la fundación de Santiago de Guatemala, una fuerza de 40 jinetes, 80 soldados de infantería y dos mil auxiliares mexicanos y k’iches, al mando de Gonzalo de Alvarado, puso sitio a la fortaleza de Zaculeu, donde se refugiaron los guerreros huehuetecos dirigidos por Kaibil Balán, luego de la toma de Mazatenango (la actual aldea de San Lorenzo) y Malacatán, hoy Malacatancito.
Unos seis mil guerreros, incluyendo gente de Cuilco e Ixtahacán, resistieron un asedio de mes y medio, en cuyo lapso fue derrotada una fuerza de recate proveniente de la sierra (Todos Santos, San Martín, Santiago Chimaltenango y San Juan Atitán).
Luego de la caída de Zaculeu, los españoles establecieron su dominio sobre la zona de los cuchumatanes. Huehuetenango fue otorgado en encomienda al conquistador Juan de Espinar, quien disfrutó de esta prevenda entre 1.525 y 1.562.
A finales de la década de 1.540, los misioneros dominicos redujeron en pueblos a los indígenas que vivían dispersos, para facilitar la evangelización y el control. De acuerdo con el cronista Fray Antonio de Remesal, entre los poblados reducidos en esos años se encuentra Huehuetenango. Durante la colonia, Huehuetenango formó parte del corregimiento y después alcaldía mayor de Totonicapán y estuvo
indistintamente en los dos pueblos, hasta 1.732, cuando el alcalde mayor residió permanentemente en Totonicapán
El primer corregidor de la jurisdicción nombrado en 1.579, fue Francisco Díaz del Castillo, hijo del célebre cronista Bernal Díaz del Castillo.
Alrededor de 1.580, los religiosos de la orden de la merced sustituyeron a los dominicos en la tención de la parroquias del noroccidente, entre ellas Huehuetenango, permaneciendo ahí hasta finales del siglo XVIII.
Cuando en 1.770 el arzobispo Pedro Cortés y Larraz realizó su visita pastoral a la parroquia de Huehuetenango tenía una población de cinco mil 49 habitantes, de los cuales 916 vivían en el pueblo de Huehuetenango y el resto en sus pueblos anexos San Lorenzo, San Sebastián Huehuetenango, Santa Isabel, San Juan Atitán, Santiago Chimaltenango, San Pedro Necta y Santo Domingo. El más poblado era San Sebastián, con 1384 habitantes.
Desde el punto de vista económico, durante el período colonial, tuvo mayor importancia la población de Chiantla, por las minas y la crianza de ovejas en las haciendas de los altos. Sin embargo, en Huehuetenango se desarrolló una importante actividad de tejido, gracias a la lana de Chiantla.
En Septiembre de 1821, por el contacto que se tenía con Chiapas, México, y sin conocer los sucesos del 15 de Septiembre en Guatemala, la Municipalidad de Huehuetenango, en sesión del día 20 declaró que Huehuetenango queda independiente de España y que permanecía unido a Guatemala , a condición que “esta abrace el partido de la independencia”.Encabezaban la municipalidad los señores Juan Manuel Recinos y Manuel Mendoza, alcaldes primero y segundo, respectivamente.
Por decreto de la Asamblea Constituyente del 12 de Noviembre de 1.825, a Huehuetenango le fue otorgado el título de Villa. Por decreto del 8 de Mayo de 1.866 fue creado el Departamento de Huehuetenango. La cabecera fue elevada a la categoría de ciudad el 23 de noviembre de 1.886.